Procesos de distribución:

La distribución es el transporte del fármaco por la sangre hasta el lugar donde ejerce su acción. En la sangre las moléculas de fármaco pueden ir de tres formas:

- disuelto en el plasma.

- en el interior de determinadas células.

- unido a proteinas plasmáticas: la interacción con proteinas plasmáticas es muy frecuente, si bien es variable según los fármacos. Con mucho es la albúmina la proteina que tiene mayor capacidad de fijación. La unión con la proteina se realiza generalmente por enlaces iónicos, aunque también existen enlaces covalentes, tales como las fuerzas de Van der Walls. Es una unión química que sigue la ley de acción de masas:

Fármaco (F) + Proteina (P) FP

¿Cómo se cuantifica la unión fármaco-proteina?: con el % de concentración plasmática total de la proteina. Salvo que varíe algún factor, la unión va a ser constante.

La unión es importante porque sólo la fracción libre va a ser farmacológicamente activa, es decir, la fracción no unida a proteína es la que puede salir del territorio vascular y actuar.

Factores que pueden alterar la unión F-P:

-- uniones específicas con las proteinas. Es la competición de fármacos.

-- disminución de la cantidad de proteinas por diversas causas; ésto hará aumentar la forma libre del fármaco y sus efectos.

-- alteración cualitativa de las proteinas. Hace que el fármaco no se pueda unir.

El riesgo de aparición de toxicidad va a ser mayor cuanto mayor sea el tanto por ciento de unión a proteinas.

Salida de los capilares: el paso de fármacos de los capilares a los tejidos depende de:

- flujo sanguíneo de ese tejido: a mayor flujo mejor y más pronto llega el fármaco. El fármaco alcanza primero los órganos que estén vascularizados. En farmacología se habla de dos compartimentos:

(a) central (bien vascularizado): corazón, riñón, pulmón.

(b) periférico (mal vascularizado): hueso, piel, tejido graso.

- afinidad del fármaco por el tejido: por ej. los digitálicos tienen afinidad por el tejido cardíaco y la tetraciclina por el hueso.

- características anatomofuncionales del tejido: existen tejidos en los cuales van a haber barreras que limitan el paso de fármacos, que impide que pasen sustancias desde la sangre hacia el lugar de acción. ejs.: SNC, ojo, placenta. El SNC tiene la BHE (barrera hematoencefálica) formada por las meninges y el líquido cefalorraquídeo y que limita el paso de sustancias al SNC.

El transporte de fármacos ha de realizarse por difusión pasiva.

Metabolismo de los fármacos o biotransformación:

Metabolización: cambios bioquímicos verificados en el organismo por los cuales los fármacos se convierten en formas más fácilmente eliminables. La metabolización junto con la excreción constituyen los procesos de eliminación.

Fases de metabolización:

I. El organismo trata de inactivar a la molécula. Lo consigue alterando la estructura química de esa molécula. Consisten en reacciones de oxidación y reduccción, hidrólisis, descarboxilación. Al modificar la molécula, el resultado va a ser el metabolito, que es un fármaco que ha pasado la primera fase de metabolización.

II. Fase de conjugación. El fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar al fármaco (por ej, formación de nucleósidos y nucleótidos).

Lugares donde se metaboliza el fármaco: puede ocurrir en cualquier órgano (pulmones, riñones, plasma, intestino, placenta, SNC, ....) pero el lugar más importante es el hígado. Existen fármacos que absorbidos por vía digestiva pueden metabolizarse en el tubo digestivo y alterar su estructura. No sólo los enzimas del tubo digestivo pueden metabolizar el fármaco, sino también la flora bacteriana.

El fármaco también puede metabolizarse en la sangre por proteinas hidrolasas plasmáticas.

La metabolización también puede tener lugar en el propio órgano diana.

En el SNC las neuronas poseen enzimas encargadas de la metabolización de neurotransmisores que servirán para metabolizar el fármaco.

Factores que modifican la metabolización:

(A) Fisiológicos:

-- edad: en el recién nacido porque no esté desarrollado su metabolismo y en el anciano porque tiene un déficit enzimático.

-- sexo: en el hombre habrá una mayor metabolización que en mujeres.

-- embarazo: habrá menos metabolización y puede existir toxicidad sobre el feto y la madre.

-- genéticos: hay personas que no metabolizan diversos fármacos:

(B) Patológicos:

- insuficiencia hepática, enfermedad del hígado, por la cual el hígado no tiene capacidad para metabolizar el fármaco.

(C) Yatrógenos:

Si se administran dos fármacos simultáneamente uno puede afectar a la metabolización del otro activando o inhibiendo dicha metabolización.

Un fármaco puede ser inductor metabólico. Este puede actuar sobre una célula, lo que dará lugar a un aumento en la liberación de enzima; pero también puede actuar directamente sobre una enzima. Este aumento en la concentración de enzima actúa sobre otro fármaco que ha sido aplicado, originando, como consecuencia, una disminución en la concentreación de este otro fármaco. Un ejemplo de inductores son los barbitúricos.

Pero también un fármaco puede actuar como inhibidor enzimático. Hay un enzima con varios sitios de unión y dos fármacos compitiendo por el mismo lugar de metabolización del enzima. Si lo utiliza uno, el otro no puede ser metabolizado, por tanto aumentará su concentración.

Procesos de excreción:

La excreción estudia las vías de expulsión de un fármaco y de sus metabolitos activos e inactivos desde el organismo al exterior, así como los mecanismos presentes en cada órgano por el que el fármaco es expulsado.

Vías de excreción: son todas las que contribuyen fisiológicamente a expulsar los líquidos y las sustancias orgánicas.

Los fármacos se excretan por las siguientes vías: principalmente por la renal, después por la biliar- entérica. Hay otras de menor importancia como la sudoral, leche, salivar, por descamación de epitelios.

(A) Vía renal: es la vía más importante de excreción de fármacos. Su importancia en farmacología disminuye cuando un fármaco es metabolizado en su totalidad, y sólo se eliminan por el riñón los metabolitos inactivos.

La unidad fisiológica es la nefrona que tiene dos partes:

- tubular: cápsula de Bowman, túbulo contorneado proximal, asa de Henle, túbulo contorneado distal, tubo colector y uréter.

- vascular: arteriola aferente, arteriola eferente y glomérulo.

El fármaco al llegar por la sangre se filtra hacia la nefrona. Parte de este fármaco que ha sido filtrado, se eliminará. No todo el fármaco filtrado se elimina, sino que hay un proceso de reabsorción tubular. Al mismo tiempo que se produce la reabsorción se produce una nueva filtración, sustancias que no se habían filtrado pasan a los túbulos (es lo que se denomina secreción, sentido vaso-túbulo).

La eliminación por la orina se realiza a favor de los mecanismos fisiológicos de formación de la orina:

-- filtración glomerular: los fármacos van por la sangre y al llegar al glomérulo se filtran junto con el plasma.

-- reabsorción tubular: reabsorción de algunas moléculas de fármacos junto con el resto del plasma.

-- secreción tubular: paso de sustancias desde la circulación directamente al sistema tubular.

La filtración y secreción contribuyen, como es lógico, a un aumento en la cantidad de fármaco en la orina; y la reabsorción a todo lo contrario.

Tanto la secreción como la reabsorción se producen por transporte activo o por difusión pasiva.

Cuantífica de la excreción renal: el resultado neto de todos estos procesos es la excreción de una cantidad de fármaco (y sus metabolitos) que es cuantificada bajo el concepto de aclaramiento renal, el cual mide el flujo hipotético de plasma que debe circular por el riñón para que , a una determinada concentración plasmática de fármaco, pueda desprenderse de la cantidad de fármaco que se recoge en la orina.

Cl R = aclaramiento renal del fármaco.

Cu = concentración del fármaco en ori-

na.

Vu = volumen de orina eliminada por

unidad de tiempo.

Cp = concentración de fármaco en

plasma.

Cuando aumente el aclaramiento renal, el riñón funciona bien. Y cuando disminuye el aclaramiento renal, el riñón funciona mal.

Factores que alteran el aclaramiento, la excreción renal:

-- fisiológicos: por ejemplo la edad (ancianos con insuficiencia renal). Hay que tener cuidado con las dosis.

-- patológicos: la insuficiencia renal da lugar a una acumulación de fármacos y por tanto a una toxicidad.

-- yatrógenos: unos fármacos pueden alterar la excreción renal de otros fármacos porque se produzca una variación del pH o porque compita por los sistemas de transporte activo para la reabsorción y secreción.

(B) Excreción biliar: el fármaco se metaboliza en el hígado, pasa al sistema biliar, luego al intestino y sale por las heces. En algunas ocasiones parte del fármaco que va por el intestino vuelve a reabsorberse y pasa como consecuencia de nuevo a la circulación dando lugar a la circulación enterohepática (fármaco sale por la bilis, se reabsorbe en el intestino, pasa por el sistema porta y de nuevo al hígado, produciéndose un círculo vicioso)

(C) Excreción pulmonar: algunos fármacos se eliminan por la respiración, como por ejemplo el alcohol y los anestésicos generales.

(D) Excreción por leche materna: esta excreción es importante porque ese fármaco puede pasar al lactante y producir toxicidad. Suelen ser fármacos muy liposolubles.

Dosificación medicamentosa:

La forma más simple de administrar un fármaco es mediante la dosis única, que se administra por dos vías: intravascular y extravascular (ej. oral).

Si administramos un fármaco por vía extravascular obtendríamos la siguiente curva: